Успехи и неудачи регенеративной медицины
Разговоры о возможностях терапии тех или иных заболеваний с помощью эмбриональных стволовых клеток идут уже давно. Имеется в виду, что способность таких клеток дифференцироваться в клетки более чем 200-т различных типов делает их в принципе идеальным «стройматериалом» для «ремонта» повреждённых тканей и органов. Правда, пока всё это именно разговоры, тем более, что совершенно несостоятельными оказались первоначальные представления, будто достаточно сделать пациенту инъекцию стволовых клеток, как они тут же сами найдут дорогу в повреждённый орган и примутся за его регенерацию. Конечно, есть и мошенники, со страниц газет и экранов телевизоров утверждающие, будто они уже сегодня владеют великим искусством такой клеточной терапии, и сулящие легковерам избавление от всех недугов и едва ли не вечную молодость. Но шарлатаны чувствуют себя вольготно лишь в странах с недостаточно эффективно функционирующей системой здравоохранения. Серьёзные же исследователи проводят пока, в основном, опыты на лабораторных животных и о шансах использования эмбриональных стволовых клеток в клинической практике высказываются крайне осторожно. Однако практически все учёные едины в том, что к наиболее перспективным сферам применения эмбриональных стволовых клеток относится терапия инфаркта миокарда и сахарного диабета.
В Германии сахарным диабетом страдает сегодня каждый 12-й житель страны, и эта доля продолжает неуклонно расти. Та же тенденция наблюдается и во многих других странах. Сахарный диабет – это нарушение углеводного обмена, при котором не происходит окисления сахара, присутствующего в организме человека. Диабет развивается вследствие недостатка инсулина – пептидного гормона, играющего ключевую роль в регуляции содержания сахара в крови: он увеличивает проницаемость клеточных мембран для аминокислот, облегчая тем самым проникновение глюкозы в клетки тканей, и стимулирует её усвоение, в процессе которого образуется гликоген – сложный углевод, являющийся основной формой хранения углеводов в организме человека. Инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы – клетками так называемых островков Лангерганса. Если по той или иной причине эти клетки не справляются со своей функцией, организм испытывает дефицит инсулина. Это приводит к повышению уровня содержания сахара в крови и в моче. Больные, страдающие сахарным диабетом, нуждаются в регулярном поступлении инсулина извне, иначе они могут впасть в диабетическую кому.
Идея попытаться в лаборатории вырастить из эмбриональных стволовых клеток дееспособные инсулинпроизводящие бета-клетки поджелудочной железы для трансплантации больным напрашивалась как бы сама собой. Поэтому и работают в этом направлении множество биотехнологических компаний. Одна из них – фирма «Novocell», расположенная в Сан-Диего, штат Калифорния. В США работа с эмбриональными стволовыми клетками регламентирована не столь строго, как в Германии, где закон запрещает использование клеточных линий, полученных после 1-го января 2002-года. Тем не менее, определённые ограничения есть и там: в частности, компания «Novocell» не может претендовать на финансовую поддержку своих исследований из бюджетных средств. Однако фирму это не остановило, поскольку иного пути тут просто нет, – говорит научный руководитель компании Эмманьюэл Бетджи (Emmanuel Baetge):
Единственный вид клеток, которые на сегодняшний день способны выполнить эту функцию, – это эмбриональные стволовые клетки. Для нас это идеальный стартовый материал. В конце концов, нам ведь нужны миллионы и миллионы инсулинпроизводящих клеток, если мы хотим их использовать – сначала для экспериментов на мышах, а потом – и для терапии людей. Учёные уже давно умеют воздействовать на эмбриональные стволовые клетки так, чтобы они начали в клеточной культуре дифференцироваться в клетки-предшественницы ткани поджелудочной железы. Ни клетки костного мозга, ни другие адультные стволовые клетки этой способностью не обладают.
За исследованиями, ведущимися в этом направлении, особенно внимательно следят пациенты, страдающие так называемым инсулинозависимым диабетом, или сахарным диабетом 1-го типа. Эта разновидность диабета развивается, как правило, в детском или юношеском возрасте, и в организме таких больных инсулин практически вообще не вырабатывается. Им всю жизнь приходится сидеть на уколах. Единственная альтернатива такой заместительной терапии – трансплантация клеток, способных производить инсулин. Причём производить не слишком мало и не слишком много, а ровно столько, сколько необходимо, ориентируясь на уровень сахара в крови. Учёным фирмы «Novocell» удалось получить такие клетки, размножив их в культуре в лаборатории и пересадив в организм подопытных мышей. Эмманьюэл Бетджи говорит:
Эти клетки мы сперва специально подготовили к выполнению функции бета-клеток. Затем мы ввели их в организм мышей, страдающих диабетом. Попав в кровоток, эти клетки продолжили дифференцировку и начали регулировать производство инсулина в зависимости от уровня сахара в крови животного. Мы понятия не имеем, какие именно факторы вызвали этот эффект, однако они, видимо, присутствуют в крови мышей. Потому что эмбриональные стволовые клетки стали полноценными бета-клетками островков Лангерганса лишь в результате контакта с кровью лабораторного животного.
О том, чтобы использовать такие клетки в терапии сахарного диабета у людей, пока не может быть и речи. Хотя бы уже потому, что в ходе эксперимента на мышах исследователи зарегистрировали образование так называемых тератом –опухолей, возникающих в результате нарушения эмбрионального развития тканей. Понятно, что, не справившись с этой проблемой, приступать к клиническим испытаниям на людях невозможно. Эмманьюэл Бетджи говорит:
Это лишь начало. Мы пока лишь создали исправно функционирующие клетки островков Лангерганса. Теперь нам необходимо повысить чистоту исходных клеток, чтобы получить клетки-предшественницы, не склонные к неконтролируемому делению. Затем мы должны будем доказать безопасность этих клеток в экспериментах на животных. И только после этого мы сможем обратиться в соответствующие инстанции со своей концепцией клинических испытаний и запросить разрешение на их проведение.
Но для реализации этих планов компании «Novocell» не обойтись без партнёра, имеющего опыт проведения таких испытаний и располагающего соответствующими финансовыми средствами. Терапия сахарного диабета инсулинпроизводящими клетками появится в арсенале практикующих врачей никак не раньше 2011-го года.
И тем не менее, профессор Клаус Бургер (Klaus Burger), работающий на фирму «Novartis Pharma», нисколько не сомневается в том, что:
Регенеративная медицина уже стоит в низком старте...
Эмблемой регенеративной медицины служит саламандра: утраченная лапка отрастает у неё за несколько месяцев. Ясно, что нечто подобное применительно к человеку воспринимается как совершенно ненаучная фантастика, однако ряд исследователей вполне серьёзно ставят перед собой задачу сделать эту сказку былью. Именно так: не компенсировать с грехом пополам повреждённые или утраченные части тела, органы и ткани, а восстановить их в первозданном виде. И при ближайшем рассмотрении это оказывается уже сегодня вполне реальным делом. Так, медики всё чаще лечат ожоги искусственно выращенной живой кожей, используют хрящевую ткань, полученную в лаборатории из собственных клеток пациента, и даже в отдельных случаях умудряются формировать из подходящих клеток целые мочевые пузыри. В частности, фирма «Сytonet» из небольшого городка Вайнхайма на юго-западе Германии, возле Карлсруэ, специализируется на выращивании клеток печени – с тем, чтобы помочь пациентам с острыми отравлениями или больным, страдающим врождёнными нарушениями обмена веществ. Правда, путь от лаборатории до клиники и здесь оказывается очень нелёгким. Глава компании Вольфганг Рюдигер (Wolfgang Rüdiger) говорит:
Главное препятствие заключается в том, что контрольные инстанции просто не имеют пока соответствующего опыта и не знают, как им быть с этими новыми продуктами медицинского назначения. Это значит, что мы должны вместе постепенно приходить к консенсусу относительно того, что такое безопасность таких продуктов, что такое медицинская эффективность и так далее. Всё это внове для обеих сторон и требует времени. Но сейчас мы получили разрешение приступить к клиническим испытаниям.
А они представляются весьма многообещающими. Однако Вольфганг Рюдигер не замахивается сразу на кардинальное решение проблемы и пока не ставит перед собой цель вырастить в лаборатории новую печень для трансплантации взамен вышедшего из строя органа. Поначалу эти искусственно полученные клетки печёночной ткани должны лишь помочь выиграть время в критических ситуациях. Но есть и исследования, направленные на подлинную регенерацию, на восстановление отмершей ткани. Чаще всего в этом контексте речь идёт о терапии инфаркта миокарда. Группа учёных из университета Франкфурта-на-Майне под руководством профессора Андреаса Цайера (Andreas Zeiher) и их коллеги из университета Ростока сделали ставку на адультные стволовые клетки. Возможно, просто потому, что немецкие законы не оставили им другого выбора. Так или иначе, учёные изолируют эти клетки из костного мозга больного и вводят их посредством инъекции в те участки сердечной мышцы, которые оказались разрушены в результате инфаркта. На сегодняшний день такая терапия уже испытана примерно на тысяче пациентов в разных странах мира. Профессор Цайер высказывается очень сдержанно:
Самое главное – то, что этот метод совершенно безопасен, он не причиняет вреда пациентам. По крайней мере, об этом свидетельствуют результаты вот уже более чем пятилетних послеоперационных наблюдений. Но он не только безвреден, он, похоже, действительно несколько улучшает состояние больных, переживших обширный инфаркт, а ведь именно эта категория пациентов и нуждается в регенеративной терапии прежде всего.
Однако следует признать, что эффект метода очень слаб. Но профессор Цайер надеется, что его хватит для предотвращения или хотя бы смягчения типичных для послеинфарктного состояния осложнений вроде сердечной слабости. Какие именно разновидности стволовых клеток костного мозга дают этот эффект, пока неясно. Неясно, каков механизм этого эффекта, неясно также, какую функцию выполняют эти клетки на новом месте. Они как-то улучшают кровоснабжение, возможно, подталкивают процесс восстановления ткани, повреждённой инфарктом, но то, что сами они при этом не превращаются в клетки сердечной мышцы, это уже точно. А значит, говорить о настоящей регенерации ткани здесь всё же не приходится. Профессор Кёльнского университета Юрген Хешелер (Jürgen Hescheler) уверен, что этой цели удастся добиться только с помощью эмбриональных стволовых клеток. Во всяком случае, в экспериментах на животных это получается. Профессор Хешелер поясняет:
Можно сказать коротко: на мышах функционирует всё. То есть мы показали, что работа сердца действительно улучшается, и объём прокачиваемой крови растёт, очень заметно растёт. Но мышь, конечно, всё-таки не человек.
А потому необходимы всё новые и новые эксперименты на животных, а затем – и клинические испытания на людях. Но для таких исследований старые линии эмбриональных стволовых клеток не годятся – они были получены давно, когда учёные ещё многого не знали и не умели, а потому качество этих клеточных линий совершенно не отвечает современным требованиям. Мало того, что в них могут оказаться вирусы животных, поскольку тогдашняя технология не позволяла исключить такую инфекцию, так ещё и уровень генетических мутаций в них недопустимо высок. В Германии сейчас снова возобновились дискуссии о законодательных ограничениях на исследования с применением эмбриональных стволовых клеток. На прошедшем совсем недавно обсуждении этого вопроса в Бундестаге было представлено сразу несколько проектов документов, однако привести их к общему знаменателю тогда не удалось, да и вряд ли удастся. Что, впрочем, не должно удивлять: ведь если одни ратуют за полную отмену каких бы то ни было запретов и ограничений, то другие требуют вообще запретить всякие эксперименты на эмбриональных стволовых клетках и в качестве альтернативы сосредоточиться на изучении свойств адультных клеток. Профессор Цайер считает такое противопоставление некорректным:
И то, и другое должно идти параллельно. Цель должна остаться неизменной: на эмбриональных клетках надо изучать механизмы дифференцировки, а затем пытаться перенести их на адультные клетки. Конечно, при прочих равных адультные клетки с этической точки зрения предпочтительнее. Вопрос лишь в том, удастся ли учёным запустить в них те же механизмы, что работают в эмбриональных клетках.
Один из промежуточных вариантов – его, кстати, поддерживает и министр образования и научных исследований Аннетте Шаван (Annette Schavan), – предусматривает однократный перенос установленной прежним законом ограничительной даты на несколько лет вперёд. Конечно, это позволит использовать более свежие, а значит, и более высококачественные клеточные линии, однако, я думаю, даже разработчикам этого законопроекта ясно, что проблему он не решает и что она снова встанет с прежней остротой уже через 2-3 года. Есть и другие более или менее приемлемые компромиссные предложения. Так или иначе, Бундестагу предстоит вернуться к обсуждению этого вопроса в середине марта. Однако вне зависимости от того, какая точка зрения возобладает, совершенно очевидно, что пройдёт еще немало лет, прежде чем регенеративная терапия с использованием эмбриональных стволовых клеток займёт подобающее ей место в повседневной клинической практике. Впрочем, в некоторых областях медицины такие клетки находят применение уже сегодня. Например, они используются при разработке медикаментов и испытании на токсичность химических веществ. Это позволяет сохранить немало жизней подопытных животных и получить при этом более надёжные результаты, – говорит профессор Хешелер:
Я считаю это очень значительным повышением качества тестов. Уверен, что такое применение эмбриональных стволовых клеток будет в дальнейшем играть очень важную роль.
Правда, и здесь нужны высокочистые клеточные линии.