妊娠期高血压疾病与肾上腺素受体阻滞剂

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妊娠期高血压疾病与肾上腺素受体阻滞剂

妊娠期高血压疾病是一种产科特发性常见疾病，发病率为5%~10%^[1]。它常发生于妊娠20周至产后2周^[2,3,4]。妊娠期高血压疾病对母婴的健康会产生严重影响，可能导致妊娠期蛋白尿、胎儿宫内生长受限、早产、胎盘早剥、孕妇心脑血管疾病等并发症^[5]。同时，在引起全球孕产妇死亡的原因中，它仅次于产后出血，位居第2位^[5]。因此，对妊娠期高血压疾病的早期识别和干预至关重要，降压是治疗妊娠期高血压疾病的重要方法。但由于降压药物对胎儿的安全性缺乏严格临床验证，需要大量的临床研究去证明其安全性^[6]。

在妊娠期高血压疾病的治疗过程中，肾上腺素受体阻滞剂的应用具有一定的实际意义。其主要作用机制是借助阻止肾上腺素与受体结合的方式，有效降低心肌收缩力和心率，进而降低血压和心输出量。本文对妊娠期高血压疾病与肾上腺素受体阻滞剂的相关研究进行全面梳理与综述，以期为临床治疗提供更为全面的药物治疗参考，协助临床医师为妊娠期高血压疾病患者提供个性化、精准化的治疗。

高血压4项的临床应用

1　妊娠期高血压疾病的病理生理机制

妊娠期高血压疾病的病理生理机制比较复杂，涉及到多个方面的因素。

1.1　子宫胎盘缺血

全身小动脉痉挛是妊娠期高血压疾病的基本病理变化，而子宫胎盘的血管，尤其是子宫螺旋小动脉痉挛或硬化时，可能导致胎盘缺血、缺氧或梗死，引发一系列病理生理改变。研究显示，健康孕妇的全身血管阻力呈现下降趋势，心输出量以及血浆容量均有所增加。然而，对于子痫前期孕妇，其血浆容量则表现出减少的态势^[7]。研究显示，高血压病孕妇并未出现血容量降低及循环容量不足的问题，这可能与血浆肾素活性受到抑制、肾小球滤过率降低以及出现水肿所引发的血管痉挛和狭窄有关。同时，绒毛间隙内血流湍流的形成和绒毛结构的改变，导致螺旋动脉重铸不足，引发血管自发收缩，进一步导致胎盘缺血和再灌注损伤^[4]。

1.2　免疫因素

母胎之间的免疫平衡被打破也可能导致妊娠期高血压疾病的发生。免疫系统对胎儿的抗原产生免疫反应，可能导致炎症反应和氧化应激，进而引发妊娠期高血压疾病。

1.3　遗传因素

妊娠期高血压疾病具有一定的家族聚集性，说明遗传因素在疾病发生中起重要作用。研究表明在妊娠期高血压疾病患者中，其二级亲属及一级亲属患有妊娠期高血压疾病的概率高于无家族遗传史的孕妇^[8]。

1.4　营养因素

缺乏某些营养素，如钙、镁、硒等，可能导致妊娠期高血压疾病的发生。这些营养素是维护正常生理功能所必需的，缺乏可能导致血管调节机制的异常，进而引发妊娠期高血压疾病。

1.5　内皮细胞损伤

内皮细胞是血管的重要组成部分，负责维护血管壁的通透性和弹性。在妊娠期高血压疾病中，内皮细胞可能受到损伤，导致血管痉挛和阻力增加。损伤的原因可能包括氧化应激、炎症反应等。当血管内皮受伤时，血小板就会聚在一起，导致血栓烷的产生，它会使血管突然变窄，增加血液流动的阻力，导致血压上升^[9,10]。

1.6　炎症反应

炎症反应在妊娠期高血压疾病的发生和发展中起重要作用。母体对胎儿抗原的免疫反应可能导致炎症细胞的活化和炎症介质的释放，进而导致氧化应激和血管痉挛。同时也有研究表明患者体内一些物质的增加也会使氧化应激的可能性大大增加，如脂质和过氧化物^[11]。

2　肾上腺素受体阻滞剂

2.1　α肾上腺素受体阻滞剂

α肾上腺素受体是一类广泛分布在人体内的G蛋白耦联受体，可调节人体多种生理功能，主要分为α₁和α₂两种亚型。α₁受体主要分布在血管平滑肌、心肌和肾脏，而肝脏、血小板和中枢神经系统中主要分布α₂受体^[12]。由于α受体阻滞剂与嗜铬细胞瘤分泌的儿茶酚胺作用位点一致，具有针对性强、拮抗效果确切的优点，可用于妊娠合并嗜铬细胞瘤的诊断与治疗，需在血容量充足时使用，监测血压并调整滴速^[6]。而α肾上腺素受体阻滞剂又分为非选择性α受体阻断剂和选择性α受体阻断剂。非选择性α受体阻断剂会同时作用于α₁和α₂受体，如酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、吲哚拉明等。因此，使用这类药物可能会带来一系列的不良反应，如血管舒张、心率加快和血压下降等。选择性α₁受体阻断剂主要针对α₁受体，能够降低血压，但不会引起心率加快。如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑、乌拉地尔等。因此，它们在治疗高血压病时更为安全有效。选择性α₂受体阻断剂通过选择性阻断α₂受体，如育亨宾等，它们可以增加去甲肾上腺素的释放，进而导致血管舒张，不用于降压。

α受体阻滞剂一般不作为高血压病的一线降压药，但由于一些药物的安全性和疗效已有了一定的研究，不少α受体阻滞剂已应用于不同类妊娠期高血压疾病的治疗当中，中华医学会妇产科学会相关指南指出酚妥拉明静脉注射可用于妊娠高血压病的治疗^[13]。乌拉地尔兼具兴奋中枢5-羟色胺能神经元和抑制交感神经的作用，可使降压效果更加明显，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）相关指南推荐其用于妊娠期重度高血压病及高血压危象的治疗^[14]。有部分指南推荐哌唑嗪作为妊娠期轻中度高血压病的二线治疗^[15]。

由于α受体阻滞剂降压迅速，其不良反应较多，如体位性低血压、头晕、头痛、消化不良、口干、恶心等。故建议使用剂量滴定的方法，观察患者血压、心率等的变化，根据患者的耐受性确定个体化的维持治疗剂量^[16]。

2.2　β肾上腺素受体阻滞剂

β肾上腺素受体主要分布在交感神经节后纤维支配的心肌细胞、血管和支气管平滑肌细胞膜上。根据其对β受体选择性的差异，可分为三类：选择性β₁受体阻滞剂、非选择性β₁受体阻滞剂和兼有α₁受体阻滞作用的β受体阻滞剂。选择性β₁受体阻滞剂主要作用于β₁受体，可以降低心率、抑制心肌收缩力和减少心排出量等，同时对β₂受体影响较小，因此对呼吸道影响较小。常用的药物包括美托洛尔、比索洛尔和阿替洛尔等。非选择性β受体阻滞剂：这类药物对β₁和β₂受体都有拮抗作用，可能会引起一些不良反应，如抑制心肌收缩力和导致呼吸道痉挛等。常用的药物为普萘洛尔、索他洛尔等。兼有α₁受体阻滞作用的β受体阻滞剂：这类药物除了拮抗β受体外，还具有拮抗α₁受体的作用，其舒张外周血管使血流量增加，从而进一步加强了组织器官对葡萄糖的摄取，清除并抑制氧自由基生成达到抗氧化作用，减轻炎症反应^[17]。常用的药物包括卡维地洛、阿罗洛尔和拉贝洛尔等。而兼有α₁受体阻滞作用的β受体阻滞剂由于其独特的作用机制，已得到了广泛的应用。例如拉贝洛尔已被ESC、欧洲高血压学会及美国国家高血压防控、检测、评估及治疗联合委员会建议为妊娠期高血压疾病治疗的一线药物，这一推荐已在医学界达成共识，且加拿大妇产科医师协会提出将其列为妊娠期高血压疾病的次优治疗药物^{[18,19,20,21]}。

3　肾上腺素受体阻滞剂在妊娠期高血压疾病中的应用

3.1　疗效评估

3.1.1　拉贝洛尔

拉贝洛尔作为一种新的3代α₁受体和β受体拮抗剂，其阻滞作用相互平衡，不会引起血压的突然降低，从而避免了反射性心动过速的发生。同时，该物质对胎儿、胎盘、脑、肾和子宫等关键部位的血流灌注无不良影响^[22,23,24]。田美荣^[25]经过研究，证实拉贝洛尔在控制妊娠期高血压疾病患者的血压较硝苯地平更加稳定。同时，拉贝洛尔还有助于降低患者尿蛋白定量（24 h），从而明显改善母婴结局，为母婴健康提供了更有力的保障。一项Meta分析结果也表明包括拉贝洛尔在内的β受体阻滞剂比甲基多巴似乎更能够降低严重高血压病的风险^[26]。

同样，2021年一项研究表明使用常见降压药如拉贝洛尔、甲基多巴等相较于使用安慰剂或无治疗患者，可使妊娠期高血压疾病发展为严重妊娠期高血压疾病的风险降低30%~70%^[27]。

3.1.2　美托洛尔

美托洛尔主要通过阻滞β₁受体来减慢心率，降低心肌耗氧量，并降低血压。有研究报道，酒石酸美托洛尔能够增加冠状动脉血流量，从而降低周围血管自身阻力，达到降压效果^[28]。另外该药物对于肾脏的影响较小，不会对胎盘的血流量产生影响。王平正^[29]研究发现在常规硫酸镁治疗基础上联合美托洛尔，患者治疗后血压和心率相对较低，出现不良反应减少，且差异有统计学意义（P<0.05）。

吕会娟^[30]进一步发现酒石酸美托洛尔联合硫酸镁治疗妊娠期高血压疾病疗效显著，可明显改善母婴预后，改善脐动脉阻力指数、红细胞压积、血黏度水平，值得临床推荐。

3.1.3　酚妥拉明

在妊娠期高血压疾病患者中，酚妥拉明主要通过降低外周阻力和促进肾脏利尿等作用降低血压、改善心血管和肾脏功能。张丽丽^[31]研究发现酚妥拉明、硫酸镁及硝苯地平三药联合使用组与硫酸镁联合硝苯地平治疗组相比较，血清胱抑素（Cys C）、D-二聚体（D-D）、血肌酐（Scr）、脑钠肽（BNP）水平及红细胞压积、血液黏稠度、阻力指数、收缩压与舒张压比值均较低（P<0.05），进一步证明加用酚妥拉明能够改善BNP、Cys C、D-D水平，提高疾病控制率。

3.1.4　乌拉地尔

乌拉地尔具有显著的α受体阻断作用，能有效抑制突触后膜的α受体，轻微阻断β₁受体和突触前的α₂受体，降低外周血管阻力，实现中枢性降压^[32]。尤为重要的是，乌拉地尔在降低血压的过程中，无反射性心动过速的不良反应，展现出良好的临床安全性能^[33]。

研究表明，乌拉地尔在降压治疗中表现出色，能使血压平稳下降，有效降低低血压发生率^[34]。相比酚妥拉明，乌拉地尔的优点在于不良反应少，使用安全可靠。特别是在减少腹痛、腹泻和心悸等不良反应方面，乌拉地尔的优越性得以充分体现^[35]。

3.2　安全性研究

3.2.1　拉贝洛尔和阿替洛尔

有调查发现，大剂量应用拉贝洛尔能引发围生儿低血糖^[36]。阿替洛尔能够透过胎盘屏障，对子宫胎盘血流动力学产生不良影响，从而可导致母婴不良妊娠结局的发生，因此在妊娠期间不推荐使用^[37,38,39]。

3.2.2　酚妥拉明和乌拉地尔

酚妥拉明作为一种血管舒张剂，能够有效地降低血压和改善心功能。但在妊娠期使用时，它有可能导致胎盘灌注不足，进而影响胎儿的正常发育。杨秀珍等^[40]发现酚妥拉明和乌拉地尔可能会影响孕妇血供或胎盘血供，导致孕妇出现心悸和一过性低血压，而胎儿出现窘迫。同时也有研究指出酚妥拉明随着剂量的增加可导致患者出现恶心、呕吐，甚至是心率过快、心律失常、心绞痛等症状，因此要严格把控药物的剂量^[40]。需要关注的是，乌拉地尔可抑制血小板聚集，可能引发机体凝血功能变化，从而引起相关并发症。因此，要严密监测患者的凝血功能。一旦发现凝血功能异常，应及时调整药物用量，以避免不利影响^[41]。

4　展望

妊娠期高血压疾病是一种常见的妊娠期并发症，它影响着母婴的健康。肾上腺素受体阻滞剂是治疗妊娠期高血压疾病的常用药物之一，其治疗现状与挑战值得关注。

尽管肾上腺素受体阻滞剂可以有效降低血压，但其疗效受到多种因素的影响。此外，肾上腺素受体阻滞剂的剂量也与治疗效果密切相关。其次，肾上腺素受体阻滞剂在妊娠期高血压疾病中的治疗还面临一些挑战。一方面，肾上腺素受体阻滞剂对母婴的安全性仍存在争议。因此，如何在保证治疗效果的同时确保母婴安全，是肾上腺素受体阻滞剂治疗妊娠期高血压疾病面临的重要挑战。另一方面，肾上腺素受体阻滞剂与其他药物的联合治疗也是一大挑战。对于严重的妊娠期高血压疾病，单一药物治疗可能无法有效控制血压。此时，需要采取联合治疗。如何在联合治疗中合理选择药物，减少不良反应的发生，是肾上腺素受体阻滞剂治疗妊娠期高血压疾病的另一大挑战。为了应对这些挑战，未来的研究需要进一步深入探讨肾上腺素受体阻滞剂在妊娠期高血压疾病中的作用机制，并加强临床试验和观察研究。同时，需要关注肾上腺素受体阻滞剂与其他药物的相互作用，为临床医生提供更准确的用药指导。此外，对于患者而言，了解肾上腺素受体阻滞剂的治疗效果和潜在风险也是非常重要的。只有医患双方共同努力，才能更好地应对妊娠期高血压疾病的挑战。

引用: 王慧宇, 胡丽燕. 妊娠期高血压疾病与肾上腺素受体阻滞剂 [J] . 中国药物与临床, 2024, 24(2) : 75-79.